癌癥鎮(zhèn)痛藥物臨床合理應(yīng)用
1藥物研究進(jìn)展
1.1非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs) 是癌癥患者第一階梯鎮(zhèn)痛首選藥物，還可作為第二、三階梯鎮(zhèn)痛輔助用藥。自1899年德國(guó)拜爾公司研制的阿司匹林問(wèn)世以來(lái),涌現(xiàn)了許多新NSAIDs，第一代有安替比林、氨基比林、非那西汀、安乃近、保泰松等；第二代有滅酸類、洛芬類、昔康類；第三代有塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）、羅非昔布（萬(wàn)絡(luò)）。NSAIDs的主要不良反應(yīng)有胃腸道剌激、黏膜糜爛、出血、甚至穿孔；肝、腎功能損害和凝血功能異常。
1.2 麻醉性鎮(zhèn)痛藥 主要是指阿片類鎮(zhèn)痛藥，這類藥物又有強(qiáng)弱之分。弱阿片類鎮(zhèn)痛藥主要有可待因，用于中度以上各種疼痛的治療（第二階梯鎮(zhèn)痛），一般選用小劑量與NSAIDs聯(lián)合使用，單獨(dú)使用時(shí)應(yīng)注意避免長(zhǎng)期服用，以免形成藥物依賴。強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥主要有嗎啡、芬太尼、美沙酮和丁丙諾啡等，其制劑有控緩釋制劑、透皮制劑、普通片、注射液等，用于重度癌癥疼痛的治療（第三階梯鎮(zhèn)痛）。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)有便秘、惡心、嘔吐和嗜睡，患者最不易耐受的不良反應(yīng)是便秘。有出血傾向及上消化道出血或穿孔病史者，應(yīng)慎用或禁用；胃、十二指潰瘍病的患者應(yīng)禁用。應(yīng)用阿片類藥物時(shí)，應(yīng)停止使用地西泮等中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥。二氫埃托菲曾在我國(guó)廣泛用于癌癥疼痛，但因其藥物依賴性強(qiáng)而被淘汰。
1.3非麻醉性鎮(zhèn)痛藥 主要有曲馬多控釋片 ( 奇曼丁 ) , 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛相關(guān)的特異受體，無(wú)致平滑肌痙攣和明顯呼吸抑制作用，鎮(zhèn)痛作用可維持4～6h?？裳娱L(zhǎng)巴比妥類藥物麻醉持續(xù)時(shí)間，與地西泮類藥物同用可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。其具有輕度的耐藥性和依賴性，適于于中度至重度疼痛。１次50～100mg（1～2片），必要時(shí)可重復(fù)給藥，但用藥間隔不得少于8h，每天劑量不超過(guò)400mg（8片）。該藥最好在進(jìn)食時(shí)服用，服藥后避免劇烈運(yùn)動(dòng)。肝腎功能不全者應(yīng)酌情使用，老年患者的劑量要適當(dāng)減少，并不得與中樞神經(jīng)抑制藥、神經(jīng)阻斷藥和單胺氧化酶 (MAG) 抑制藥合用。其不良反應(yīng)有多汗、惡心、嘔吐、眩暈、口干、疲勞等。
2 臨床合理應(yīng)用
2.1 藥物選擇
2.1.1輕度疼痛 選擇NSAIDs。（1）阿斯匹林片：1次0.3～0.6g，每天3～4次，飯后服。（2）布洛芬片：每天0.2～0.4g，分３次飯后服。選用NSAIDs時(shí)，應(yīng)在注意防止并發(fā)癥的前提下，適時(shí)與其他藥物伍使用，可延長(zhǎng)NSAIDs第一階梯鎮(zhèn)痛時(shí)間。
2.1.2中度疼痛 選擇弱效阿片類鎮(zhèn)痛藥（可待因）加NSAIDs或曲馬多。（1）可待因片：1次10～30 mg，每天3次。（2）曲馬多：膠囊劑，1 次100 mg，每天3次，口服；注射劑，1次50mg，肌內(nèi)或靜脈注射；栓劑，1次50～100mg，每天3次，肛門給藥。
2.1.3重度疼痛 選擇強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥。（1）嗎啡控釋片（美施康定）：1次30～60mg，12h/次，若不能口服時(shí)，可經(jīng)肛門給藥。（2）嗎啡直腸栓劑：1次20mg，12h/次，直腸給藥。從口服改為直腸用藥時(shí)，先用與口服相同的劑量，然后慢慢增加。（3）芬太尼透皮貼劑：每貼含芬太尼2.5 mg或5mg，貼于易吸收的部位；作用時(shí)間可連續(xù)48～72h。（4）丁丙諾啡：舌下含服1次0.4mg；肌內(nèi)或靜脈注射1次0.3mg。
2.2用藥原則
2.2.1 根據(jù)疼痛程度選擇藥物 （1）對(duì)可忍受疼痛、能正常生活、睡眠不受干擾的癌癥患者，應(yīng)首選NSAIDs。合理使用NSAIDs，可延長(zhǎng)第一階梯的鎮(zhèn)痛時(shí)間；其他階梯癌癥疼痛患者輔助使用NSAIDs，可改善鎮(zhèn)痛效果，避免增加阿片類藥物的劑量。（2）對(duì)中度疼痛癌癥患者，應(yīng)選用弱阿片類鎮(zhèn)痛藥。中度的癌痛常為持續(xù)性疼痛，睡眠已受到干擾，食欲有所減退。此類疼痛患者需應(yīng)用弱阿片類鎮(zhèn)痛藥物，但應(yīng)采取逐步向第二階梯過(guò)渡的原則，即在給予NSAIDs的同時(shí)，加用曲馬多或弱效阿片類鎮(zhèn)痛藥可待因、右旋丙氧芬等。晚間可服用地西泮等催眠藥。（3）對(duì)重度或難以忍受的劇烈疼痛、睡眠和飲食受到嚴(yán)重干擾、晚間入睡困難的癌癥患者，一般鎮(zhèn)痛藥物已基本無(wú)效，其他鎮(zhèn)痛藥或弱效阿片類鎮(zhèn)痛藥也已起不到充分的鎮(zhèn)痛作用。應(yīng)選擇強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，但用藥應(yīng)由第二階梯向第三階梯過(guò)渡。服用強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物時(shí)，為避免或減輕便秘的不良反應(yīng)發(fā)生，可預(yù)防性地服用緩瀉藥。初次使用阿片類藥物的老年患者，有可能出現(xiàn)惡心、嘔吐，通常2～3天后癥狀逐漸減輕，可在使用阿片類藥物開始時(shí)，給予小劑量止吐藥如甲氧氯普胺加以預(yù)防。
2.2.2 鎮(zhèn)痛用藥注意事項(xiàng) （1）給藥途徑：盡量選擇簡(jiǎn)單、方便、經(jīng)濟(jì)，患者易接受、療效確切、安全性高的口服、皮膚或直腸等給藥方式，避免使用肌內(nèi)、靜脈注射以及神經(jīng)破壞、手術(shù)等有創(chuàng)傷、有痛苦的方法。（2）給藥時(shí)間：鎮(zhèn)痛藥不是痛了才吃，最好是定點(diǎn)服用，以便使鎮(zhèn)痛藥血藥濃度維持穩(wěn)定，保證持續(xù)緩解疼痛。（3）按需給藥：應(yīng)根據(jù)患者的疼痛程度選擇不同階梯的藥物，比如，對(duì)于中度、甚至重度疼痛的癌癥患者，一開始就可以采用第二階梯、甚至第三階梯的藥物。（4）個(gè)體化給藥：應(yīng)針對(duì)每1個(gè)患者的疼痛原因、程度以及緩解方式等不同情況，制定個(gè)體化用藥方案，以最合適的用藥方式與劑量，達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果。
2.2.3 重視長(zhǎng)期用藥者的監(jiān)護(hù) 中度至重度疼痛的癌癥患者，主要用阿片類藥物鎮(zhèn)痛，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)和用藥劑量的加大，易產(chǎn)生耐受和身體依賴。對(duì)于長(zhǎng)期使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者，一方面，要進(jìn)行全程的監(jiān)督和管理，盡量防止藥物不良反應(yīng)的發(fā)生；另一方面，不能把癌痛患者正常應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥與藥物濫用引起的精神依賴（成癮）相混淆，只要是癌癥患者正當(dāng)鎮(zhèn)痛需要，就應(yīng)保證用藥，以維持和提高晚期癌癥患者的生活質(zhì)量。
2.2.4 聯(lián)合用藥 對(duì)于癌痛伴有其他癥狀的患者，在應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥的同時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用其他藥物。例如，伴有焦慮、恐懼甚至抑郁的患者，可適當(dāng)加用精神藥物；對(duì)由骨轉(zhuǎn)移或腫瘤局部壓迫引起的疼痛的患者，在用鎮(zhèn)痛藥同時(shí)可考慮加用放射治療。
1.1非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs) 是癌癥患者第一階梯鎮(zhèn)痛首選藥物，還可作為第二、三階梯鎮(zhèn)痛輔助用藥。自1899年德國(guó)拜爾公司研制的阿司匹林問(wèn)世以來(lái),涌現(xiàn)了許多新NSAIDs，第一代有安替比林、氨基比林、非那西汀、安乃近、保泰松等；第二代有滅酸類、洛芬類、昔康類；第三代有塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）、羅非昔布（萬(wàn)絡(luò)）。NSAIDs的主要不良反應(yīng)有胃腸道剌激、黏膜糜爛、出血、甚至穿孔；肝、腎功能損害和凝血功能異常。
1.2 麻醉性鎮(zhèn)痛藥 主要是指阿片類鎮(zhèn)痛藥，這類藥物又有強(qiáng)弱之分。弱阿片類鎮(zhèn)痛藥主要有可待因，用于中度以上各種疼痛的治療（第二階梯鎮(zhèn)痛），一般選用小劑量與NSAIDs聯(lián)合使用，單獨(dú)使用時(shí)應(yīng)注意避免長(zhǎng)期服用，以免形成藥物依賴。強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥主要有嗎啡、芬太尼、美沙酮和丁丙諾啡等，其制劑有控緩釋制劑、透皮制劑、普通片、注射液等，用于重度癌癥疼痛的治療（第三階梯鎮(zhèn)痛）。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)有便秘、惡心、嘔吐和嗜睡，患者最不易耐受的不良反應(yīng)是便秘。有出血傾向及上消化道出血或穿孔病史者，應(yīng)慎用或禁用；胃、十二指潰瘍病的患者應(yīng)禁用。應(yīng)用阿片類藥物時(shí)，應(yīng)停止使用地西泮等中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥。二氫埃托菲曾在我國(guó)廣泛用于癌癥疼痛，但因其藥物依賴性強(qiáng)而被淘汰。
1.3非麻醉性鎮(zhèn)痛藥 主要有曲馬多控釋片 ( 奇曼丁 ) , 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛相關(guān)的特異受體，無(wú)致平滑肌痙攣和明顯呼吸抑制作用，鎮(zhèn)痛作用可維持4～6h?？裳娱L(zhǎng)巴比妥類藥物麻醉持續(xù)時(shí)間，與地西泮類藥物同用可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。其具有輕度的耐藥性和依賴性，適于于中度至重度疼痛。１次50～100mg（1～2片），必要時(shí)可重復(fù)給藥，但用藥間隔不得少于8h，每天劑量不超過(guò)400mg（8片）。該藥最好在進(jìn)食時(shí)服用，服藥后避免劇烈運(yùn)動(dòng)。肝腎功能不全者應(yīng)酌情使用，老年患者的劑量要適當(dāng)減少，并不得與中樞神經(jīng)抑制藥、神經(jīng)阻斷藥和單胺氧化酶 (MAG) 抑制藥合用。其不良反應(yīng)有多汗、惡心、嘔吐、眩暈、口干、疲勞等。
2 臨床合理應(yīng)用
2.1 藥物選擇
2.1.1輕度疼痛 選擇NSAIDs。（1）阿斯匹林片：1次0.3～0.6g，每天3～4次，飯后服。（2）布洛芬片：每天0.2～0.4g，分３次飯后服。選用NSAIDs時(shí)，應(yīng)在注意防止并發(fā)癥的前提下，適時(shí)與其他藥物伍使用，可延長(zhǎng)NSAIDs第一階梯鎮(zhèn)痛時(shí)間。
2.1.2中度疼痛 選擇弱效阿片類鎮(zhèn)痛藥（可待因）加NSAIDs或曲馬多。（1）可待因片：1次10～30 mg，每天3次。（2）曲馬多：膠囊劑，1 次100 mg，每天3次，口服；注射劑，1次50mg，肌內(nèi)或靜脈注射；栓劑，1次50～100mg，每天3次，肛門給藥。
2.1.3重度疼痛 選擇強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥。（1）嗎啡控釋片（美施康定）：1次30～60mg，12h/次，若不能口服時(shí)，可經(jīng)肛門給藥。（2）嗎啡直腸栓劑：1次20mg，12h/次，直腸給藥。從口服改為直腸用藥時(shí)，先用與口服相同的劑量，然后慢慢增加。（3）芬太尼透皮貼劑：每貼含芬太尼2.5 mg或5mg，貼于易吸收的部位；作用時(shí)間可連續(xù)48～72h。（4）丁丙諾啡：舌下含服1次0.4mg；肌內(nèi)或靜脈注射1次0.3mg。
2.2用藥原則
2.2.1 根據(jù)疼痛程度選擇藥物 （1）對(duì)可忍受疼痛、能正常生活、睡眠不受干擾的癌癥患者，應(yīng)首選NSAIDs。合理使用NSAIDs，可延長(zhǎng)第一階梯的鎮(zhèn)痛時(shí)間；其他階梯癌癥疼痛患者輔助使用NSAIDs，可改善鎮(zhèn)痛效果，避免增加阿片類藥物的劑量。（2）對(duì)中度疼痛癌癥患者，應(yīng)選用弱阿片類鎮(zhèn)痛藥。中度的癌痛常為持續(xù)性疼痛，睡眠已受到干擾，食欲有所減退。此類疼痛患者需應(yīng)用弱阿片類鎮(zhèn)痛藥物，但應(yīng)采取逐步向第二階梯過(guò)渡的原則，即在給予NSAIDs的同時(shí)，加用曲馬多或弱效阿片類鎮(zhèn)痛藥可待因、右旋丙氧芬等。晚間可服用地西泮等催眠藥。（3）對(duì)重度或難以忍受的劇烈疼痛、睡眠和飲食受到嚴(yán)重干擾、晚間入睡困難的癌癥患者，一般鎮(zhèn)痛藥物已基本無(wú)效，其他鎮(zhèn)痛藥或弱效阿片類鎮(zhèn)痛藥也已起不到充分的鎮(zhèn)痛作用。應(yīng)選擇強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，但用藥應(yīng)由第二階梯向第三階梯過(guò)渡。服用強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物時(shí)，為避免或減輕便秘的不良反應(yīng)發(fā)生，可預(yù)防性地服用緩瀉藥。初次使用阿片類藥物的老年患者，有可能出現(xiàn)惡心、嘔吐，通常2～3天后癥狀逐漸減輕，可在使用阿片類藥物開始時(shí)，給予小劑量止吐藥如甲氧氯普胺加以預(yù)防。
2.2.2 鎮(zhèn)痛用藥注意事項(xiàng) （1）給藥途徑：盡量選擇簡(jiǎn)單、方便、經(jīng)濟(jì)，患者易接受、療效確切、安全性高的口服、皮膚或直腸等給藥方式，避免使用肌內(nèi)、靜脈注射以及神經(jīng)破壞、手術(shù)等有創(chuàng)傷、有痛苦的方法。（2）給藥時(shí)間：鎮(zhèn)痛藥不是痛了才吃，最好是定點(diǎn)服用，以便使鎮(zhèn)痛藥血藥濃度維持穩(wěn)定，保證持續(xù)緩解疼痛。（3）按需給藥：應(yīng)根據(jù)患者的疼痛程度選擇不同階梯的藥物，比如，對(duì)于中度、甚至重度疼痛的癌癥患者，一開始就可以采用第二階梯、甚至第三階梯的藥物。（4）個(gè)體化給藥：應(yīng)針對(duì)每1個(gè)患者的疼痛原因、程度以及緩解方式等不同情況，制定個(gè)體化用藥方案，以最合適的用藥方式與劑量，達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果。
2.2.3 重視長(zhǎng)期用藥者的監(jiān)護(hù) 中度至重度疼痛的癌癥患者，主要用阿片類藥物鎮(zhèn)痛，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)和用藥劑量的加大，易產(chǎn)生耐受和身體依賴。對(duì)于長(zhǎng)期使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者，一方面，要進(jìn)行全程的監(jiān)督和管理，盡量防止藥物不良反應(yīng)的發(fā)生；另一方面，不能把癌痛患者正常應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥與藥物濫用引起的精神依賴（成癮）相混淆，只要是癌癥患者正當(dāng)鎮(zhèn)痛需要，就應(yīng)保證用藥，以維持和提高晚期癌癥患者的生活質(zhì)量。
2.2.4 聯(lián)合用藥 對(duì)于癌痛伴有其他癥狀的患者，在應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥的同時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用其他藥物。例如，伴有焦慮、恐懼甚至抑郁的患者，可適當(dāng)加用精神藥物；對(duì)由骨轉(zhuǎn)移或腫瘤局部壓迫引起的疼痛的患者，在用鎮(zhèn)痛藥同時(shí)可考慮加用放射治療。
