原發(fā)性醛固酮增多癥臨床合理用藥
1用藥原則
1.1針對病因選藥 治療方案的確定取決于原發(fā)性醛固酮增多癥的病因和患者對藥物的反應(yīng)。單側(cè)醛固酮分泌瘤或單側(cè)腎上腺增生，應(yīng)行單側(cè)腎上腺手術(shù)切除術(shù)，如無法手術(shù)或者患者不接受手術(shù)，則推薦用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療。如為雙側(cè)腎上腺增生或IHA，則推薦用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療，如患者不能行手術(shù)治療，則需長期應(yīng)用藥物治療。
1.2用藥目的 藥物治療的目的是通過阻斷醛固酮受體，改善水鈉潴留，減少高醛固酮血癥對靶器官的損害及高血壓、低血鉀引發(fā)的并發(fā)癥，從而提高患者的生活質(zhì)量。
1.3首選藥物 醛固酮受體阻斷劑：首選螺內(nèi)酯。
1.4聯(lián)合用藥 目前臨床上對PA的藥物治療多數(shù)采用聯(lián)合治療，如：醛固酮受體阻斷劑+鈣離子通道阻滯劑、醛固酮受體阻斷劑+ACEI或ARB、醛固酮受體阻斷劑+噻嗪類利尿劑等聯(lián)合方式，這不僅可以更好地降壓，保護靶器官，而且還可以減少因醛固酮受體阻斷劑劑量過大造成的不良反應(yīng)。臨床上可根據(jù)患者的具體情況選用不同的藥物進行聯(lián)合。
2 用藥方案
2.1 螺內(nèi)酯（安體舒通)：手術(shù)前患者每日用量100～400mg，分2～4次服用。不宜手術(shù)的患者，則選用較小劑量維持。日劑量每天20 -300 mg，分3-4次服用。
2.2 依普利酮：每日50-200 mg，1 次口服。
2.3 阿米洛利，每天5- 40mg，與食物同服。
2.4應(yīng)用螺內(nèi)酯或依普利酮治療，血壓仍控制不佳患者可考慮加用以下降壓藥：
2.4.1鈣離子通道阻滯劑如硝苯地平緩釋片20mg 2 次/日、氨氯地平5mg l 次／日等，目的是使血壓控制達標，避免出現(xiàn)心血管并發(fā)癥。
2.4.2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類藥物、B 受體阻斷劑。
2.4.3目前ACEI與ARB對PA的治療更多的為與其他藥物的聯(lián)合使用。可進一步協(xié)助降低血壓，升高血鉀。而且ACEI或ARB與醛固酮受體阻斷劑聯(lián)用可明顯減少螺內(nèi)酯或依普利酮的劑量。多種ACEI或ARB類藥物臨床均可選擇，如氯沙坦50mg/d、厄貝沙坦150mg/d或培哚普利4mg/d、貝那普利10mg/d等
3 用藥提示
3.1 螺內(nèi)酯
1、不良反應(yīng)：（1）常見的有：①高鉀血癥，最為常見，尤其是單獨用藥、進食高鉀飲食、與鉀劑或含鉀藥物如青霉素鉀等以及存在腎功能損害、少尿、無尿時。即使與噻嗪類利尿藥合用，高鉀血癥的發(fā)生率仍可達 8.6%～26%，且常以心律失常為首發(fā)表現(xiàn)，故用藥期間必須密切隨訪血鉀和心電圖；胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃痙攣和腹瀉；尚有報道可致消化性潰瘍。（2）少見的有：低鈉血癥，單獨應(yīng)用時少見，與其他利尿藥合用時發(fā)生率增高；抗雄激素樣作用或?qū)ζ渌麅?nèi)分泌系統(tǒng)的影響，長期服用本藥在男性可致男性乳房發(fā)育、陽萎、性功能低下，在女性可致乳房脹痛、聲音變粗、毛發(fā)增多、月經(jīng)失調(diào)、性機能下降；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，長期或大劑量服用本藥可發(fā)生行走不協(xié)調(diào)、頭痛等。（3）罕見的有：過敏反應(yīng)，出現(xiàn)皮疹甚至呼吸困難；②暫時性血漿肌酐、尿素氮升高，主要與過度利尿、有效血容量不足、引起腎小球濾過率下降有關(guān)；輕度高氯性酸中毒；④腫瘤，有報道5例患者長期服用本藥和氫氯噻嗪發(fā)生乳腺癌。
2、藥物相互作用：（1）腎上腺皮質(zhì)激素尤其是具有較強鹽皮質(zhì)激素作用者，促腎上腺皮質(zhì)激素能減弱本藥的利尿作用，而拮抗本藥的潴鉀作用。（2）雌激素能引起水鈉潴留，從而減弱本藥的利尿作用。（3）非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，且合用時腎毒性增加。（4）擬交感神經(jīng)藥物降低本藥的降壓作用。（5）多巴胺加強本藥的利尿作用。（6）與引起血壓下降的藥物合用，利尿和降壓效果均加強。（7）與下列藥物合用時，發(fā)生高鉀血癥的機會增加，如含鉀藥物、庫存血（含鉀30mmol/L，如庫存10日以上含鉀高達65mmol/L）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和環(huán)孢素A等。（8）與葡萄糖胰島素液、堿劑、鈉型降鉀交換樹脂合用，發(fā)生高鉀血癥的機會減少。（9）本藥使地高辛半衰期延長。（10）與氯化銨合用易發(fā)生代謝性酸中毒。（11）與腎毒性藥物合用，腎毒性增加。（12）甘珀酸鈉、甘草類制劑具有醛固酮樣作用，可降低本藥的利尿作用。
3、禁用、慎用：
高鉀血癥患者禁用。
下列情況慎用：無尿；腎功能不全；肝功能不全，因本藥引起電解質(zhì)紊亂可誘發(fā)肝昏迷；低鈉血癥；酸中毒；乳房增大或月經(jīng)失調(diào)者。
4、藥物體內(nèi)過程及藥物動力學(xué)參數(shù)：
本藥口服吸收較好，生物利用度大于90%，血漿蛋白結(jié)合率在90%以上，進入體內(nèi)后80%由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮（canrenone），口服1日左右起效，2～3日達高峰，停藥后作用仍可維持2～3 日。依服藥方式不同t1/2有所差異，每日服藥1～2次時平均19小時（13～24小時），每日服藥4次時縮短為12.5小時（9～16小時）。無活性代謝產(chǎn)物從腎臟和膽道排泄，約有10%以原形從腎臟排泄。
5、其他：
（1）給藥應(yīng)個體化，從最小有效劑量開始使用，以減少電解質(zhì)紊亂等副作用的發(fā)生。如每日服藥一次，應(yīng)于早晨服藥，以免夜間排尿次數(shù)增多。（2）用藥前應(yīng)了解患者血鉀濃度，但在某些情況血鉀濃度并不能代表機體內(nèi)鉀含量，如酸中毒時鉀從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至細胞外而易出現(xiàn)高鉀血癥，酸中毒糾正后血鉀即可下降。（3）本藥起作用較慢，而維持時間較長，故首日劑量可增加至常規(guī)劑量的2～3倍，以后酌情調(diào)整劑量。與其他利尿藥合用時，可先于其他利尿藥2～3日服用。在已應(yīng)用其他利尿藥再加用本藥時，其他利尿藥劑量在最初2～3日可減量50%，以后酌情調(diào)整劑量。在停藥時，本藥應(yīng)先于其他利尿藥2～3日停藥。（4）用藥期間如出現(xiàn)高鉀血癥，應(yīng)立即停藥。（5）應(yīng)于進食時或餐后服藥，以減少胃腸道反應(yīng)，并可能提高本藥的生物利用度。（6）對診斷的干擾：使熒光法測定血漿皮質(zhì)醇濃度升高，故取血前 4～7日應(yīng)停用本藥或改用其他測定方法：使下列測定值升高，血漿肌酐和尿素氮（尤其是原有腎功能損害時）、血漿腎素、血清鎂、鉀、尿鈣排泄可能增多，而尿鈉排泄減少。
3. 依普利酮
1、不良反應(yīng)
主要不良反應(yīng)有：咳嗽、腹瀉、腹痛、心絞痛、心肌梗死、蛋白尿、頭痛、眩暈、疲乏、流感樣癥狀等。
其他不良反應(yīng)有：男性乳房發(fā)育、不正常陰道出血；血鉀、甘油三酯、膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、肌酐、尿酸水平升高，血鈉水平降低。
2、藥物相互作用：依普利酮不是CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9 或CYP2D6的抑制藥, 不抑制二氯酚酸、哌醋甲酯、氯沙坦、胺碘酮、地塞米松、苯妥英鈉、非那西丁、右美沙芬、美托洛爾、甲磺丁脲、氨氯地平、阿司咪唑、西沙必利、地西泮、17-乙炔雌二醇、氟西汀、洛伐他汀、甲基強的松龍、咪唑安定、硝苯地平、格列本脲和華法林等藥的代謝。酮康唑是CYP3A4強抑制藥, 可使依普利酮血藥濃度增高5倍, 應(yīng)避免與之合用;維拉帕米、紅霉素和沙奎那韋等藥是CYP3A4弱抑制藥, 使依普利酮血藥濃度增加2倍。
3、藥物體內(nèi)過程及藥物動力學(xué)參數(shù)
口服依普利酮后, 約1.5 h達到血漿峰濃度, 食物不影響其吸收。依普利酮主要通過細胞色素P450 (CYP)3A4 代謝途徑清除, 半衰期4 ～ 6 h, 2 d可達穩(wěn)態(tài)。血漿清除率為10 L· h-1 ,表觀分布容積為43 ～ 90 L, 主要和α1酸糖蛋白結(jié)合, 血漿蛋白結(jié)合率為49%, 口服吸收后67%從尿液排泄, 32%從糞便排泄。在口服劑量25 ～ 100 mg時, 依普利酮血漿峰濃度和曲線下面積與口服劑量成正比。無論男女, 依普利酮100 mg· d-1藥動學(xué)相似。年齡、種族及肝腎功能可影響依普利酮的藥動學(xué)參數(shù), 與18 ～ 45歲受試者相比, 65歲以上人群依普利酮的峰濃度(Cmax)和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)分別升高了22%和45%;黑種人與白種人相比, Cmax和AUC分別降低19%和26%;在腎
功能不全患者中, 依普利酮Cmax和AUC降低, 血透析中不被清除。
4、其它 本品不可與補鉀劑、含鉀的鹽或禁忌藥（保鉀利尿劑、CYP450肝藥酶強抑制劑）合用。非甾體抗炎藥、鋰劑可影響本品血藥濃度而影響療效。血鉀過高者、有微量蛋白尿的2型糖尿病患者、血清肌酐水平過高者、肌醉清除率<50mL/min者不可服用本品。孕婦、兒童、肝功能不全、腎功能不全者慎用。
3.3 阿米洛利
1、不良反應(yīng)：
單獨使用時高鉀血癥較常見。本藥偶可引起低鈉血癥，高鈣血癥，輕度代謝性酸中毒。胃腸道反應(yīng)可有口干、惡心、嘔吐、腹脹等不良反應(yīng)。還可見到頭痛、頭暈、胸悶、性功能下等不良反應(yīng)。過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為：皮疹甚至呼吸困難。
2、藥物相互作用：（1）腎上腺皮質(zhì)激素尤其是具有較強鹽皮質(zhì)激素作用者，促腎上腺皮質(zhì)激素能減弱本藥的利尿作用，而拮抗本藥的潴鉀作用。（2）雌激素能引起水鈉潴留，從而減弱本藥的利尿作用。（3）非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，且合用時腎毒性增加。（4）擬交感神經(jīng)藥物降低本藥的降壓作用。（5）多巴胺加強本藥的利尿作用。（6）與引起血壓下降的藥物合用，利尿和降壓效果均加強。（7）且不宜與共他保鉀利尿藥或鉀鹽合用。與下列藥物合用時，發(fā)生高鉀血癥的機會增加，如含鉀藥物、庫存血（含鉀20mmol/L，如庫存10日以上含鉀高達65mmol/L）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和環(huán)孢素A等。（8）與葡萄糖胰島素液、堿劑、鈉型降鉀交換樹脂合用，發(fā)生高鉀血癥的機會減少。（9）本藥使地高辛半衰期延長。（10）與氯化銨合用易發(fā)生代謝性酸中毒。（11）與腎毒性藥物合用，腎毒性增加。（12）甘珀酸鈉、甘草類制劑具有醛固酮樣作用，可降低本藥的利尿作用。
3、禁用、慎用：
嚴重腎功能減退、高鉀血癥時禁用。
下列情況慎用：少尿；腎功能損害；糖尿??；酸中毒和低鈉血癥。
4、藥物體內(nèi)過程及藥物動力學(xué)參數(shù)：
口服后經(jīng)胃腸道吸收。作用半衰期6～9小時，單次口服起效時間為2小時，血清濃度達峰時間為3～4小時，有效持續(xù)時間為6～10小時，約50％以原型藥從小便中排泄，40％在72小時內(nèi)隨糞便排出。
5、其他：
（1）給藥應(yīng)個體化，從最小有效劑量開始使用，以減少電解質(zhì)紊亂等副作用。（2）對診斷的干擾：可使下列測定值升高：血糖（尤其是糖尿病患者），血肌酐，尿酸和尿素氮（尤其是老年人和已有腎功能損害者），血鉀、鎂及血漿腎素濃度。血鈉濃度下降。（3）用藥前應(yīng)了解血鉀濃度，但在某些情況下血鉀濃度并不能真正反應(yīng)體內(nèi)鉀潴量，如酸中毒時鉀從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至細胞外而易出現(xiàn)高鉀血癥，酸中毒糾正后血鉀濃度即可下降。（4）服藥期間如發(fā)生高鉀血癥，應(yīng)立即停藥，并作相應(yīng)處理。長期應(yīng)用本品應(yīng)定期查血鉀、鈉、氯水平。（5）應(yīng)于進食時或餐后服藥，以減少胃腸道反應(yīng)。（6）如每日給藥1次，應(yīng)于早晨給藥以免夜間排尿數(shù)增多。
1.1針對病因選藥 治療方案的確定取決于原發(fā)性醛固酮增多癥的病因和患者對藥物的反應(yīng)。單側(cè)醛固酮分泌瘤或單側(cè)腎上腺增生，應(yīng)行單側(cè)腎上腺手術(shù)切除術(shù)，如無法手術(shù)或者患者不接受手術(shù)，則推薦用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療。如為雙側(cè)腎上腺增生或IHA，則推薦用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療，如患者不能行手術(shù)治療，則需長期應(yīng)用藥物治療。
1.2用藥目的 藥物治療的目的是通過阻斷醛固酮受體，改善水鈉潴留，減少高醛固酮血癥對靶器官的損害及高血壓、低血鉀引發(fā)的并發(fā)癥，從而提高患者的生活質(zhì)量。
1.3首選藥物 醛固酮受體阻斷劑：首選螺內(nèi)酯。
1.4聯(lián)合用藥 目前臨床上對PA的藥物治療多數(shù)采用聯(lián)合治療，如：醛固酮受體阻斷劑+鈣離子通道阻滯劑、醛固酮受體阻斷劑+ACEI或ARB、醛固酮受體阻斷劑+噻嗪類利尿劑等聯(lián)合方式，這不僅可以更好地降壓，保護靶器官，而且還可以減少因醛固酮受體阻斷劑劑量過大造成的不良反應(yīng)。臨床上可根據(jù)患者的具體情況選用不同的藥物進行聯(lián)合。
2 用藥方案
2.1 螺內(nèi)酯（安體舒通)：手術(shù)前患者每日用量100～400mg，分2～4次服用。不宜手術(shù)的患者，則選用較小劑量維持。日劑量每天20 -300 mg，分3-4次服用。
2.2 依普利酮：每日50-200 mg，1 次口服。
2.3 阿米洛利，每天5- 40mg，與食物同服。
2.4應(yīng)用螺內(nèi)酯或依普利酮治療，血壓仍控制不佳患者可考慮加用以下降壓藥：
2.4.1鈣離子通道阻滯劑如硝苯地平緩釋片20mg 2 次/日、氨氯地平5mg l 次／日等，目的是使血壓控制達標，避免出現(xiàn)心血管并發(fā)癥。
2.4.2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類藥物、B 受體阻斷劑。
2.4.3目前ACEI與ARB對PA的治療更多的為與其他藥物的聯(lián)合使用。可進一步協(xié)助降低血壓，升高血鉀。而且ACEI或ARB與醛固酮受體阻斷劑聯(lián)用可明顯減少螺內(nèi)酯或依普利酮的劑量。多種ACEI或ARB類藥物臨床均可選擇，如氯沙坦50mg/d、厄貝沙坦150mg/d或培哚普利4mg/d、貝那普利10mg/d等
3 用藥提示
3.1 螺內(nèi)酯
1、不良反應(yīng)：（1）常見的有：①高鉀血癥，最為常見，尤其是單獨用藥、進食高鉀飲食、與鉀劑或含鉀藥物如青霉素鉀等以及存在腎功能損害、少尿、無尿時。即使與噻嗪類利尿藥合用，高鉀血癥的發(fā)生率仍可達 8.6%～26%，且常以心律失常為首發(fā)表現(xiàn)，故用藥期間必須密切隨訪血鉀和心電圖；胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃痙攣和腹瀉；尚有報道可致消化性潰瘍。（2）少見的有：低鈉血癥，單獨應(yīng)用時少見，與其他利尿藥合用時發(fā)生率增高；抗雄激素樣作用或?qū)ζ渌麅?nèi)分泌系統(tǒng)的影響，長期服用本藥在男性可致男性乳房發(fā)育、陽萎、性功能低下，在女性可致乳房脹痛、聲音變粗、毛發(fā)增多、月經(jīng)失調(diào)、性機能下降；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，長期或大劑量服用本藥可發(fā)生行走不協(xié)調(diào)、頭痛等。（3）罕見的有：過敏反應(yīng)，出現(xiàn)皮疹甚至呼吸困難；②暫時性血漿肌酐、尿素氮升高，主要與過度利尿、有效血容量不足、引起腎小球濾過率下降有關(guān)；輕度高氯性酸中毒；④腫瘤，有報道5例患者長期服用本藥和氫氯噻嗪發(fā)生乳腺癌。
2、藥物相互作用：（1）腎上腺皮質(zhì)激素尤其是具有較強鹽皮質(zhì)激素作用者，促腎上腺皮質(zhì)激素能減弱本藥的利尿作用，而拮抗本藥的潴鉀作用。（2）雌激素能引起水鈉潴留，從而減弱本藥的利尿作用。（3）非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，且合用時腎毒性增加。（4）擬交感神經(jīng)藥物降低本藥的降壓作用。（5）多巴胺加強本藥的利尿作用。（6）與引起血壓下降的藥物合用，利尿和降壓效果均加強。（7）與下列藥物合用時，發(fā)生高鉀血癥的機會增加，如含鉀藥物、庫存血（含鉀30mmol/L，如庫存10日以上含鉀高達65mmol/L）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和環(huán)孢素A等。（8）與葡萄糖胰島素液、堿劑、鈉型降鉀交換樹脂合用，發(fā)生高鉀血癥的機會減少。（9）本藥使地高辛半衰期延長。（10）與氯化銨合用易發(fā)生代謝性酸中毒。（11）與腎毒性藥物合用，腎毒性增加。（12）甘珀酸鈉、甘草類制劑具有醛固酮樣作用，可降低本藥的利尿作用。
3、禁用、慎用：
高鉀血癥患者禁用。
下列情況慎用：無尿；腎功能不全；肝功能不全，因本藥引起電解質(zhì)紊亂可誘發(fā)肝昏迷；低鈉血癥；酸中毒；乳房增大或月經(jīng)失調(diào)者。
4、藥物體內(nèi)過程及藥物動力學(xué)參數(shù)：
本藥口服吸收較好，生物利用度大于90%，血漿蛋白結(jié)合率在90%以上，進入體內(nèi)后80%由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮（canrenone），口服1日左右起效，2～3日達高峰，停藥后作用仍可維持2～3 日。依服藥方式不同t1/2有所差異，每日服藥1～2次時平均19小時（13～24小時），每日服藥4次時縮短為12.5小時（9～16小時）。無活性代謝產(chǎn)物從腎臟和膽道排泄，約有10%以原形從腎臟排泄。
5、其他：
（1）給藥應(yīng)個體化，從最小有效劑量開始使用，以減少電解質(zhì)紊亂等副作用的發(fā)生。如每日服藥一次，應(yīng)于早晨服藥，以免夜間排尿次數(shù)增多。（2）用藥前應(yīng)了解患者血鉀濃度，但在某些情況血鉀濃度并不能代表機體內(nèi)鉀含量，如酸中毒時鉀從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至細胞外而易出現(xiàn)高鉀血癥，酸中毒糾正后血鉀即可下降。（3）本藥起作用較慢，而維持時間較長，故首日劑量可增加至常規(guī)劑量的2～3倍，以后酌情調(diào)整劑量。與其他利尿藥合用時，可先于其他利尿藥2～3日服用。在已應(yīng)用其他利尿藥再加用本藥時，其他利尿藥劑量在最初2～3日可減量50%，以后酌情調(diào)整劑量。在停藥時，本藥應(yīng)先于其他利尿藥2～3日停藥。（4）用藥期間如出現(xiàn)高鉀血癥，應(yīng)立即停藥。（5）應(yīng)于進食時或餐后服藥，以減少胃腸道反應(yīng)，并可能提高本藥的生物利用度。（6）對診斷的干擾：使熒光法測定血漿皮質(zhì)醇濃度升高，故取血前 4～7日應(yīng)停用本藥或改用其他測定方法：使下列測定值升高，血漿肌酐和尿素氮（尤其是原有腎功能損害時）、血漿腎素、血清鎂、鉀、尿鈣排泄可能增多，而尿鈉排泄減少。
3. 依普利酮
1、不良反應(yīng)
主要不良反應(yīng)有：咳嗽、腹瀉、腹痛、心絞痛、心肌梗死、蛋白尿、頭痛、眩暈、疲乏、流感樣癥狀等。
其他不良反應(yīng)有：男性乳房發(fā)育、不正常陰道出血；血鉀、甘油三酯、膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、肌酐、尿酸水平升高，血鈉水平降低。
2、藥物相互作用：依普利酮不是CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9 或CYP2D6的抑制藥, 不抑制二氯酚酸、哌醋甲酯、氯沙坦、胺碘酮、地塞米松、苯妥英鈉、非那西丁、右美沙芬、美托洛爾、甲磺丁脲、氨氯地平、阿司咪唑、西沙必利、地西泮、17-乙炔雌二醇、氟西汀、洛伐他汀、甲基強的松龍、咪唑安定、硝苯地平、格列本脲和華法林等藥的代謝。酮康唑是CYP3A4強抑制藥, 可使依普利酮血藥濃度增高5倍, 應(yīng)避免與之合用;維拉帕米、紅霉素和沙奎那韋等藥是CYP3A4弱抑制藥, 使依普利酮血藥濃度增加2倍。
3、藥物體內(nèi)過程及藥物動力學(xué)參數(shù)
口服依普利酮后, 約1.5 h達到血漿峰濃度, 食物不影響其吸收。依普利酮主要通過細胞色素P450 (CYP)3A4 代謝途徑清除, 半衰期4 ～ 6 h, 2 d可達穩(wěn)態(tài)。血漿清除率為10 L· h-1 ,表觀分布容積為43 ～ 90 L, 主要和α1酸糖蛋白結(jié)合, 血漿蛋白結(jié)合率為49%, 口服吸收后67%從尿液排泄, 32%從糞便排泄。在口服劑量25 ～ 100 mg時, 依普利酮血漿峰濃度和曲線下面積與口服劑量成正比。無論男女, 依普利酮100 mg· d-1藥動學(xué)相似。年齡、種族及肝腎功能可影響依普利酮的藥動學(xué)參數(shù), 與18 ～ 45歲受試者相比, 65歲以上人群依普利酮的峰濃度(Cmax)和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)分別升高了22%和45%;黑種人與白種人相比, Cmax和AUC分別降低19%和26%;在腎
功能不全患者中, 依普利酮Cmax和AUC降低, 血透析中不被清除。
4、其它 本品不可與補鉀劑、含鉀的鹽或禁忌藥（保鉀利尿劑、CYP450肝藥酶強抑制劑）合用。非甾體抗炎藥、鋰劑可影響本品血藥濃度而影響療效。血鉀過高者、有微量蛋白尿的2型糖尿病患者、血清肌酐水平過高者、肌醉清除率<50mL/min者不可服用本品。孕婦、兒童、肝功能不全、腎功能不全者慎用。
3.3 阿米洛利
1、不良反應(yīng)：
單獨使用時高鉀血癥較常見。本藥偶可引起低鈉血癥，高鈣血癥，輕度代謝性酸中毒。胃腸道反應(yīng)可有口干、惡心、嘔吐、腹脹等不良反應(yīng)。還可見到頭痛、頭暈、胸悶、性功能下等不良反應(yīng)。過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為：皮疹甚至呼吸困難。
2、藥物相互作用：（1）腎上腺皮質(zhì)激素尤其是具有較強鹽皮質(zhì)激素作用者，促腎上腺皮質(zhì)激素能減弱本藥的利尿作用，而拮抗本藥的潴鉀作用。（2）雌激素能引起水鈉潴留，從而減弱本藥的利尿作用。（3）非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，且合用時腎毒性增加。（4）擬交感神經(jīng)藥物降低本藥的降壓作用。（5）多巴胺加強本藥的利尿作用。（6）與引起血壓下降的藥物合用，利尿和降壓效果均加強。（7）且不宜與共他保鉀利尿藥或鉀鹽合用。與下列藥物合用時，發(fā)生高鉀血癥的機會增加，如含鉀藥物、庫存血（含鉀20mmol/L，如庫存10日以上含鉀高達65mmol/L）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和環(huán)孢素A等。（8）與葡萄糖胰島素液、堿劑、鈉型降鉀交換樹脂合用，發(fā)生高鉀血癥的機會減少。（9）本藥使地高辛半衰期延長。（10）與氯化銨合用易發(fā)生代謝性酸中毒。（11）與腎毒性藥物合用，腎毒性增加。（12）甘珀酸鈉、甘草類制劑具有醛固酮樣作用，可降低本藥的利尿作用。
3、禁用、慎用：
嚴重腎功能減退、高鉀血癥時禁用。
下列情況慎用：少尿；腎功能損害；糖尿??；酸中毒和低鈉血癥。
4、藥物體內(nèi)過程及藥物動力學(xué)參數(shù)：
口服后經(jīng)胃腸道吸收。作用半衰期6～9小時，單次口服起效時間為2小時，血清濃度達峰時間為3～4小時，有效持續(xù)時間為6～10小時，約50％以原型藥從小便中排泄，40％在72小時內(nèi)隨糞便排出。
5、其他：
（1）給藥應(yīng)個體化，從最小有效劑量開始使用，以減少電解質(zhì)紊亂等副作用。（2）對診斷的干擾：可使下列測定值升高：血糖（尤其是糖尿病患者），血肌酐，尿酸和尿素氮（尤其是老年人和已有腎功能損害者），血鉀、鎂及血漿腎素濃度。血鈉濃度下降。（3）用藥前應(yīng)了解血鉀濃度，但在某些情況下血鉀濃度并不能真正反應(yīng)體內(nèi)鉀潴量，如酸中毒時鉀從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至細胞外而易出現(xiàn)高鉀血癥，酸中毒糾正后血鉀濃度即可下降。（4）服藥期間如發(fā)生高鉀血癥，應(yīng)立即停藥，并作相應(yīng)處理。長期應(yīng)用本品應(yīng)定期查血鉀、鈉、氯水平。（5）應(yīng)于進食時或餐后服藥，以減少胃腸道反應(yīng)。（6）如每日給藥1次，應(yīng)于早晨給藥以免夜間排尿數(shù)增多。
